第205章 抗结核病药

抗结核病药（Anti-tuberculosis）

第一线药：初治首选，疗效好，毒性低，价廉

异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺

第二线药：一线药无效的复治，疗效差，毒性较大

卡那霉素、阿米卡星、对氨基水杨酸、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺

抗结核药物发展史

1882年-----发现结核杆菌，第一个里程碑

1895年-----发现X射线，为以后结核病的影像学诊断打下了基础

1897年-----证实了肺结核主要传播途径为呼吸道的排出微滴核，即飞沫传播

1921年-----卡介苗现世，第二个里程碑

1925年-----从痰中分离培养结核菌成功

1944年-----发现第一个治疗结核病的药物，链霉素

1946年-----合成对氨基水杨酸钠和氨苯硫脲

1950年-----发现紫霉素

1952年-----发现异烟肼，合成吡嗪酰胺，开辟了化疗新纪元，第三个里程碑

1956年-----合成乙硫异烟胺和丙硫异烟胺

1958年-----发现卡那霉素

1961年-----发明乙胺丁醇

1962年-----发明卷曲霉素

1966年-----对利福霉素进行了结构改造，合成利福平。继而利福喷汀和利福定现世

1971年-----以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主要的药物疗程方案，把疗程由18~24个月缩短了6个月。

1994年-----世界卫生组织(WHO)和国际防痨和肺部疾患联盟(IUATLD)提倡使用固定剂量复合剂（FDC），认为可以减少耐药，方便服用。

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异烟肼，又名4-吡啶甲酰肼、异烟酸肼，是一种有机化合物，化学式为C6H7N3O，是异烟酸的酰肼，为白色结晶性粉末，与利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺同为一线抗结核药。

2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，异烟酸肼（异烟肼）在3类致癌物清单中。[2]

相关星图

《国家基本药物目录2018版》中的抗微生物药共52个词条 7.7万阅读

青霉素

青霉素类

苄星青霉素

青霉素类

苯唑西林

青霉素类

氨苄西林

青霉素类

研究简史

编辑播报

1912年，异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生梅耶尔（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）于1912年做博士论文的时候合成的。他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值。在被遗忘了约四十年之后，美国的罗斯公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。

1951年，异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。

1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。

经过多年的使用，人们发现异烟肼具有杀菌力强，选择性高，副作用少。尤其是它的价格便宜，可以被一些贫困地区的人们消费得起。异烟肼的灭菌特性在于：它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。研究还发现异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强。

在这接近50年的使用历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。

化合物简介

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基本信息

化学式：C6H7N3O

分子量：137.14

CAS号：54-85-3

EINECS号：200-214-6

理化性质

密度：1.244g/cm3

熔点：162-164℃

外观：白色结晶性粉末[1]

分子结构数据

摩尔折射率：36.86

摩尔体积（cm3/mol）：110.1

等张比容（90.2K）：303.8

表面张力（dyne/cm）：57.8

极化率（10-24cm3）：14.61 [1]

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：无

氢键供体数量：2

氢键受体数量：3

可旋转化学键数量：1

互变异构体数量：4

拓扑分子极性表面积：68

重原子数量：10

表面电荷：0

复杂度：120

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：0

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：1 [1]

药品简介

编辑播报

功能主治

抗结核

对结核杆菌有抑制和杀灭作用，其生物膜穿透性好，由于疗效佳、毒性小、价廉、口服方便，故被列为首选抗结核药。异烟肼的口服吸收率为90%；服后1～2小时血清药物浓度可达峰；Vd为0.61±0.11L/kg，蛋白结合率甚低。该品在体内主要通过乙酰化，同时有部分水解而代谢。由于遗传差异，人群可分为快乙酰化者与慢乙酰化者。他们的半衰期有显着差异，快乙酰化者的平均t1/2为1.1小时。慢乙酰化者则为3小时。该品易通过血脑屏障。主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等。该品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。此外对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。

抗抑郁

异烟肼也是第一个抗抑郁药物，但因为较强的肝脏毒性而退出市场。

抗菌

异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌作用强，在试管内0.025～0.05mg/L的浓度均可抑菌，较高浓度10mg/L对繁殖期细菌有杀菌作用。对静止期的结核杆菌，提高药物浓度或延长接触时间也可有杀菌作用。对细胞内外的结核杆菌具有同等的杀灭作用。异烟肼单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性。

人们对异烟肼的作用机制尽管做了详细的研究，但还不十分清楚。一种说法是异烟肼被转化为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物，代替烟酸结合到NAD+，受到欺骗的NAD+则不能催化正常的氧化还原反应。另一种说法是通过阻断去饱和酶的作用，异烟肼抑制C24和C26饱和脂肪酸转化到C24和C26不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性丧失，这种机制充分说明了异烟肼对结核杆菌的细胞壁作用的选择性。

临床

该品为治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。为了预防和延缓耐药性的产生，应与其他一线抗结核药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采用静脉滴注。异烟肼可用于预防与活动性肺结核病人接触的人群。

注意事项

1、不良反应有胃肠道症状（如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、便秘等）；血液系统症状（贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多，引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等）；肝损害；过敏（皮疹或其他）；内分泌失调（男子女性化乳房、泌乳、月经不调、阳痿等）；中枢症状（头痛、失眠、疲倦、记忆力减退、精神兴奋、易怒、欣快感、反射亢进、幻觉、抽搐、排尿困难、昏迷等）；周围神经炎（表现为肌肉痉挛、四肢感觉异常、视神经炎、视神经萎缩等）。上述反应大多在大剂量或长期应用时发生。慢乙酰化者较易引起血液系统、内分泌系统和神经精神系统的反应；而快乙酰化者则较易引起肝脏损害。

2、维生素B6可防治神经系统反应的发生，每日用量10～20mg，分1～2次服，但不应作为一种常规来普遍应用。遇异烟肼急性中毒时，大剂量维生素B6可对抗，并需进行其他对症治疗。

3、也可1日300mg1次顿服或1周2次，1次0.6～0.8g，这种给药方法可提高疗效并减少不良反应的发生率。

4、可加强香豆素类抗血凝药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药等的作用，合用时须注意。

5、用药期间注意检查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癫痫病史者慎用。

6、孕妇慎用。

7、抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制该品的吸收，不宜同服。

副作用

1、有轻度胃肠道反应，如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛及便秘等，孕妇慎用。

2、常有周围神经炎。

3、有肝损害，肝功能不良者忌用。

4、过敏反应，可出现药物热及皮疹。

5、血液系统症状：贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多。

6、内分泌失调、男子女性化乳房、泌乳、月经不调、阳痿等。

不良反应

治疗量的异烟肼不良反应少，毒性小，可有头痛、眩晕等轻微反应。较大剂量（每日超过6mg/kg）常见外周神经炎、四肢感觉异常、反射消失、肌肉轻瘫和精神失常等，因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。这些症状与维生素B6缺乏有关。其发生机制可能是异烟肼与维生素B6结构相似，而竞争同一酶系或结合成腙，由尿排泄，降低了维生素B6的利用，引起氨基酸代谢障碍，而产生周围神经炎。而维生素B6缺乏时谷氨酸生成GABA出现障碍，使中枢抑制性递质GABA减少，产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安，甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。同服维生素B6可治疗或预防之。大剂量异烟肼可损害肝脏，引起转氨酶暂时性升高。快乙酰化、35岁以上及嗜酒者较易发生。因此，用药期间，应定期检查肝功能，肝病患者慎用，一旦发现肝炎，严禁继续使用。

心血管系统

曾有报告可引起结节性脉管炎，并转变为结节性红斑，同时伴有关节痛、发热及紫癜、胃肠出血以及肾功能衰竭。呼吸系统

由于脉管炎而引起哮喘或肺损害是罕见的。中国报告过一例每日用该品300mg于第3天出现哮喘，停药后2天哮喘消失。又1例报在用药第13天后发生吕弗琉氏综合征。[神经系统]周围神经炎较多见于慢乙酰化者，并与剂量有明显的关系。发生率占1%～2%，最常发生于治疗后的第3周。症状常自脚及下肢开始，先有感觉异常，肌力减退、麻木、反射减退、继则发生疼痛，严重者有肌肉萎缩及共济失调，中枢神经系统受侵害的症状为眩晕、头痛、不安、欣快感、失眠、球后视神经炎、红绿色觉障碍、大脑功能失常及抽搐。还可发生暂时性的易激动、喜怒无常、焦虑、欣快、抑郁、概念与现实分离，酒精中毒病人较为常见。

消化系统

除了厌食、恶心及轻度上腹痛外，未见严重反应。加用维生素B6后，口腔粘膜反应是罕见的。有时病人由于卧床而发生便秘。该品引起的肝脏不良反应并非少见，且与年龄、剂量、乙酰化类型、合并用药等因素有关。长期服药者可发生脂肪肝。

泌尿系统

可致有结节性脉管炎而侵及肾脏，也可出现肾小球肾炎。肾功能不全的病人需要很好控制剂量及检查肾功能。

造血系统

有少数报告由于缺乏5-磷酸维生素B6而发生铁利用障碍性（Sidero-acrestic）贫血。多年来中国曾报告过个别病例。也有个别出现抗核抗体反应阳性的报告。

内分泌、代谢