一口回绝了刘秀的无理要求后，隗嚣立刻派大将王元率兵驻扎陇坻，以阻止汉军进攻。
同月，汉军沿渭北平原翻越陇山仰攻陇坻，被王元杀得大败而逃，王元率军衔尾追杀，幸得马武率精骑断后，使汉军得以撤回。
刘秀闻报后，留耿弇守漆县，冯异守栒邑，祭遵守沂县，另调吴汉由洛阳西进，在长安集结兵力。
与此同时，隗嚣趁胜派行巡攻栒邑，王元取肝县，均被击败。
（注：行巡，东汉初年汉阳平襄人，事隗嚣，拜大将军，隗嚣死后降汉）
此时割据河西的窦融已经归附刘秀，奉命进攻金城，击破隗嚣麾下羌族豪强何封等部，隗嚣腹背受敌。
隗嚣麾下大将马援也在隗嚣反汉时归附汉庭，秀儿予其精骑五千，令马援招降隗嚣部属和羌族豪强，以求从内部分化瓦解隗嚣势力。
腹背受敌、众叛亲离，隗嚣彻底慌了，连忙上书刘秀表示亲善，企图以此为缓兵之计，但秀儿表示，时间已过，不收人咯！
隗嚣无奈，转而遣使向公孙述称臣，公孙述没刘秀挑剔，那是什么都能收，只求能壮大一丝实力。
嬴政：哈！什么都能收？
刘邦：真损，这不骂人吗？
建武七年春，公孙述封隗嚣为朔宁王，出兵援陇，秋季，隗嚣亲率步骑三万进攻安定郡。
另遣一军攻肝县，意图染指关中，可惜迎头撞上了冯异、祭遵，隗嚣两路大军都被击败，无功而返。
建武八年，来歙率军两千，秘密从番须一带进入陇右，袭占略阳，剑指冀县，隗嚣率军反攻略阳，数月未克。
同年闰四月，刘秀借隗嚣屯兵坚城，士卒疲惫的机会，进兵高平第一城，同时，窦融率河西步骑数万前来会师。
汉军分路挺进陇山，招降瓦亭守将牛邯等隗嚣麾下大将十三人、属县十六、军队十余万，略阳之围遂解。
隗嚣率残部逃奔西城，汉军进占天水郡，可惜正在这个时候中原一带农民军余部复起，以致京师骚动，刘秀不得不赶回洛阳坐镇。
同年十一月，岑彭引水灌西城，隗嚣麾下大将王元、行巡率巴蜀援军五千人及时赶到，从高地反击，汉军被打得措手不及，大溃而逃，王元等人突入西城，迎隗嚣入冀。
征战数月，汉军补给困难，粮草已尽，被迫撤出陇西，隗嚣暂得喘息之机收拢残部，一时间又夺回陇西数郡。
建武九年正月，隗嚣去世，隗嚣麾下众将拥立其少子隗纯为王。
建武九年八月，耿弇、寇恂攻破高平第一城，建武十年，来歙攻破落门，行巡、隗纯投降，王元逃奔蜀地投靠公孙述。
刘秀迁移隗氏宗族安置在洛阳以东，迁移隗纯、行巡等安置在弘农，陇右基本平定，此战，历时四年。
有道是得陇望蜀，平陇战后，刘秀即从南、北两个方向，对盘踞巴蜀的公孙述展开攻势。
建武十一年三月，南路军由岑彭率领，臧宫为副，沿长江西上入蜀，北路军由来歙率领，盖延为副，自陇西南下攻占河池入蜀。
且说南路军岑彭所部，溯江西上，俘蜀将程讯，斩任满，迫使田戎退守江州，随即从三峡，长驱直入江关，沿途郡县皆降，大军直逼江州。
江州城固粮多，易守难攻，岑彭遂留兵围困，率主力直扑垫江，攻破平曲。
公孙述急令延岑、吕鲔、王元、公孙恢率军拒守广汉、资中，另派侯丹率军两万拒守黄石。
岑彭见状留臧宫于平曲缠住蜀兵主力延岑，率军折回江州，溯江西上，袭破黄石，倍道兼程两千里，迂回岷江中游，袭占武阳，进击广都。
由于岑彭太能打，于是名将杀手公孙述慌了，不择手段的派出刺客刺杀岑彭，且一击得手，也是厉害，岑彭死后，刘秀命吴汉率兵三万赶到前线，接替岑彭指挥。
岑彭是真冤，也是真无语，自古以来死于刺客手中的都没几个，偏让他占了一个名额，眼看快一统天下了，结果他没了！公孙述也是厉害，派出的刺客能将人刺死于万军丛中。
嬴政：人才啊！
曹操：确实是银才，居然辣么厉害。
高欢@曹操：曹公，这聊正经的呢，那点小爱好，咱们私聊。
曹操@高欢：孤聊的不是正经的？你丫心脏还赖孤，滚犊子！
高欢：我……特么……淦！
建武十二年一月，吴汉败蜀军于鱼腹津，进围武阳，歼灭蜀军援兵五千余，西上再破广都，逼近成都。
吴汉求胜心切，仅率步骑两万就敢进攻成都，骄兵必败已是必然，吴汉随即改变战术，乘夜撤到锦江南岸与副将刘尚合兵，并力对敌，转败为胜。
此后，吴汉根据刘秀敌疲再攻的战术，与蜀军转战于成都、广都之间，歼灭公孙述大量机动兵力，兵临成都城下。
另一路，北路军在来歙的统领下大败王元、环安，克下辨、河池，挥兵入蜀，引得蜀中震怖，于是公孙述故计重施，派出刺客，刺杀来歙。
只能说公孙述无愧名将杀手的称号，刺客再建功勋，云台二十八将杀其二，来歙死后，刘秀另派将军刘尚统军，继续率军南下。
建武十二年十一月，臧宫攻克樊、郫两城与吴汉会师于成都。
公孙述招募五千敢死队，交由延岑指挥，准备决战，延岑随后在石桥大败吴汉，吴汉经此一败，再次变得小心起来，隐蔽精锐，示弱诱敌。
公孙述贸然出击，蜀军大败，公孙述伤重而死，延岑见大势已去，遂率成都守军投降。
自公元22年起兵至公元36年平定天下，刘秀共用时十四年，才让自新莽末年以来四分五裂、战火不休的天下再次归于一统。
